进展期胃癌动静脉结合的术前化疗

我是夏雯静

半个多世纪以来，临床上对胃癌治疗的进步主要得益于以淋巴结清扫为主要特征的胃癌根治术。但是近年来，越来越多的临床实践与临床研究发现，对胃癌的治疗效果并非与手术范围的无限扩大成正比，手术对胃癌的治疗效果仍是有限的[1] [2]。于是，为进一步提高胃癌的治疗效果，以手术为主的综合治疗应运而生，新辅助化疗也就成为目前胃癌临床研究的重要内容。
一、动静脉结合给药的FLEP法术前化疗
在胃癌的化疗历史上，EAP方案曾颇引人关注。1987年Preusser为探索不含5-FU的化疗方法，以EAP（阿霉素、顺铂、VP-16）方案治疗晚期胃癌，结果三药联合的有效率竟高达64%[3]。但其缺点也很突出，毒性较大，化疗毒性相关死亡率就高达3%[3]。鉴于此，1989年日本的Nakajima等[4]将EAP方案进行改良，用于不能切除的晚期胃癌的化疗，在静脉滴注5-FU与亚叶酸钙的基础上，为了减轻毒性反应，并考虑VP-16与顺铂具有协同作用，将EAP方案中的VP-16与顺铂经动脉注射，成为动静脉结合的FLEP疗法，治疗晚期胃癌并取得了满意的效果。1999年的结果显示，治疗包括淋巴结转移、血行转移、腹膜播种等方式在内的晚期胃癌31例，在明显地降低了毒性反应的同时，取得了较高的有效率（51.6%）[5]。该疗法的创新之处在于给药途径，在传统的静脉给药，药物经外周静脉先回流到心脏，再进入肺循环，然后经左心室射出，被均匀地输送到全身各个器官的组织中，甚至包括脑、上肢等。Nakajima等[4] 的动脉给药最初是经过股动脉或肩峰动脉插管至腹主动脉第10胸椎处，相当于腹腔动脉上方两个椎体处，所注射药物直接随动脉血流分布于腹腔脏器以下部位，避免了药物经过肺循环的过程以及进入胸腔以上脏器。与传统的外周静脉给药相比，到达胃周局部的药物浓度较高。     
我们借鉴这一结果，自2002年12月开始探索动静脉结合的胃癌术前化疗方法。选择进展期胃癌以动静脉结合的FLEP法进行术前化疗，选择T2–4, N1–3,M0–1的病例进行治疗。排除标准是伴腹膜播种、肝转移以外的血行转移病例。至2006年1月共治疗56例，其中可切除病例26例，不可切除病例30例。当时我们对难以切除进展期胃癌的认识和筛选病例的方法[6]与现今NCCN指南中无法治愈性切除胃癌的标准完全相同：伴有远处（第3、4站）淋巴结转移；肿瘤浸润、包绕重要血管，如肝总动脉、腹腔动脉、门静脉、脾动脉根部等。治疗中与Nakajima不同的是动脉给药以介入的方法实施，经股动脉以Seldinger法插管至腹腔动脉给药，供血血管明确者还可以根据原发灶所在部位超选至胃左、胃网膜右动脉等注射部分药物，使给药范围更为准确，局部药物浓度更高。结果显示，以RECIST标准评价化疗有效率为78.6%，所有治疗病例的5年生存率为21.8%。其中可切除26例的5年生存率为42.3%，中位生存时间为41个月；不能切除30例的1年生存率为76.7%，3年生存率为20.0%（6/30），5年生存率为3.3%（1/30），中位生存时间18个月[7]。
该方法的探索取得了较满意的效果，为其后的进一步探索动静脉结合的术前化疗方法奠定了基础。
二、动静脉结合给药的FLEEOX法术前化疗
上个世纪末，许多新的化疗药物相继问世并应用于临床，使肿瘤的化疗效果得到大幅度提高。很多研究显示，第三代铂类药物奥沙利铂对消化道肿瘤的疗效不低于顺铂，却具有无肾脏毒性，对造血系统、消化道毒性均较低等优点。于是自2006年2月开始，我们尝试以奥沙利铂代替FLEP方案中的顺铂进行动静脉结合的术前化疗，使化疗方案成为FLEOX法，继续在临床上对晚期胃癌进行动静脉结合的术前化疗，在保持较满意有效率的同时，毒性反应却明显降低，充分体现出奥沙利铂的优越性[8]1989年Nakajima取EAP方案中的顺铂与VP-16以动脉注射，其目的就是为了减轻EAP方案的毒副反应，便于临床应用。我们以奥沙利铂代替顺铂以后，FLEOX方案的毒性反应明显降低，所以此后我们又在动脉给药中加入了表阿霉素，使动脉给药变成了由VP-16、表阿霉素与奥沙利铂组成的EEOX方案，从药物配伍上类似于由VP-16、阿霉素、顺铂所组成的EAP方案。
该方法应用于临床后，初期结果疗效显著，影像学评价的有效率超过了80%[9]。于是在2007年1月至2009年12月间我们将收治的难以切除的晚期胃癌分为两组进行了一项临床试验，符合入选条件的共85例，其中48例接受动静脉结合的FLEEOX方案治疗，治疗1-2个疗程；37例接受全身给药（口服+静脉给药）的XELOX方案治疗，治疗2～4个疗程。结果显示动静脉结合给药组的有效率为85.4% ：CR 6例，PR35例，SD5例，PD仅2例。其中41例接受了D2、 D2+手术，R0切除率为75.0%，中位生存期为21个月，1年、2年生存率分别为85.4%、45.8%。全身给药组的有效率为59.5% ：CR 1例，PR 20例，SD 12例，PD 4例。其中21例接受D2 、D2+手术，R0切除率45.9%，中位生存期为9个月，1年、2年生存率分别为35.2%、8.3%。动静脉结合给药组的临床有效率、R0切除率、中位生存期及1年、2年生存率均明显优于全身给药组（P<0.05），此外，两组患者的化疗毒副反应及术后并发症发生率均无统计学差异[12]。
三、动静脉结合给药的FLEEOX化疗方案的特点：
临床初步观察该方法获得了很好的疗效，与临床上常用化疗方法相比，所用药物并无特殊，最大差别首现在于动静脉结合的给药途径。化疗药物大体上可分为周期特异性药物与周期非特异性药物，前者如5-FU，对癌的治疗效果与作用时间有关，给药的时间是影响疗效的主要因素，适于缓慢静滴；后者作用强而迅速，浓度是影响其疗效的主要因素，浓度增加后，杀伤癌细胞的数量呈对数级增加，奥沙利铂与表阿霉素即为此类。我们采用动静脉结合的给药方法就是根据两类药物的作用特点，静脉缓慢滴注5-FU以维持其作用时间，经动脉局部注射奥沙利铂、表阿霉素及VP-16以提高其局部浓度，通过动静脉不同的给药途径充分发挥两类药物的药理作用。
其次，经动脉注射的EEOX化疗方案对肿瘤局部具有非常剧烈的作用。仔细观察切除的大体标本发现，经动脉局部给药后，给药范围内的胃粘膜难以承受高浓度化疗药物的作用，反复坏死，出现瘢痕样改变，而给药范围以外的胃粘膜却正常（见Fig5、6）。癌位于给药范围的中央，承受着相同浓度药物的剧烈作用，所出现的变化也应是非常剧烈的，所以经该方法治疗后出现CR的病例较多，临床有效率很高。术前化疗与术后化疗的最大区别在于肿瘤供血血管健全，癌肿及其转移淋巴结等赖以生长、转移的组织解剖结构均正常，虽然经静脉给药也能通过供血血管等进入肿瘤组织，但不可能达到经动脉局部给药的浓度与首过效应。在同等剂量下，给药的范围越准确、越局限，则局部药物浓度越高，作用越剧烈，这种现象充分体现出动脉介入注射EEOX方案对局部的剧烈作用。
目前对胃癌仍无绝对理想的药物和化疗方案，在第三代铂类、紫杉类、新型氟尿嘧啶类口服剂等问世以后，胃癌化疗的临床研究迅猛发展，以各种药物进行优化组合形成的联合用药方案广泛应用于临床，虽使疗效得到一定程度的提高，但近些年的临床实践也表明，这些新药组成的联合用药方案对晚期胃癌的疗效仍很有限[10] [11]。在对胃癌更理想的药物问世之前，对晚期胃癌的化疗很难再出现突破性进展。
如何提高化疗疗效始终是临床研究的重要内容，联合用药就是在对胃癌不具备绝对有效药物的背景下所采取的一种方法，即把不同作用机制或作用于不同细胞增殖周期、毒性作用又不互相叠加的化疗药物进行优化组合，联合应用以提高疗效。我们采取的动静脉结合给药则是在联合用药的基础上，将给药途径进一步优化组合，根据化疗药物的作用特点采取不同的给药途径以充分发挥其药理作用。同时，在动脉给药方案中借鉴传统的EAP方案，将CDDP与阿霉素分别以毒性较低的奥沙利铂和表阿霉素代替，经动脉局部注射的药物剂量又较静脉常规剂量低，药物注射于局部后经门静脉回流到肝脏，在肝脏代谢后才进入体循环，所以对全身的毒副作用就相对较轻，保证了临床应用的安全性。按照以往的研究，化疗的联合用药不应超过三种药物，四种以上的联合用药很难再进一步提高疗效，却徒增其毒副作用。在我们动静脉结合给药的方法中，四种药物分别经动、静脉不同的途径实施，从而进一步提高了疗效。
胃癌的新辅助化疗仅二十余年的历史，早些年受疗效的限制以及毒性反应的影响，不易被临床所接受，发展较为缓慢。近年来，随着新药的开发、新疗法的进步与大量临床试验的开展，胃癌的新辅助化疗正逐渐受到临床重视。动静脉结合给药的FLEEOX法化疗根据化疗药物的作用特点选择动静脉不同的给药途径以充分地发挥其药理作用，同时实现了四药联合，既提高疗效，又不增加其副作用，经过近十年的临床研究取得了满意的临床效果，是提高胃癌化疗疗效的一种方法。当然，这只是初步的结果，今后还应该继续进行大量、深入的研究。


参考文献：

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2. 大山繁和，太田惠一郎，西满正，他：左上腹脏器全切除手术の临床意义，癌の临床，1993，11:23
3. Preusser,P,Herrera,L,rustum,Y,et alhase-Ⅱ-studie,mit Etoposide adriamycin cisplatin (EAP) beim primar inoperablen metastasierten Magenkarzinom. Tumor Diagn.ther:8:43~47,198
4．Sho Ishihara,Toshifusa Nakajiama,Keiichiro Ohta, et al:Evaluation of effective Neoadjuvant chemotherapy (FLEP therapy) in the treatment of advanced gastric cancer .Jpn J Cancer Chemother, 1991,18(11):1748-1752,Augus
5．Nakajima, T.，Ohta, K., Ishihara, S., Nishi, M. et al. Neoadjuvant Chemotherapy with FLEP Regimen for Incurable Gastric Cancer. In: Multimodality Therapy for Gastric Cancer, edited by Nakajima, T. and Yamaguchi, T. Tokyo: Springer, 1999, P97-103
6．李国立, 刘福坤,黎介寿:以淋巴结转移为主的晚期胃癌的FLEP法新辅助化疗，外科理论与实践 2005，10：425-42
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8．李国立，鲍阳，姜军，等：动静脉联合给药的FLEOX法新辅助化疗加营养支持提高晚期胃癌的可切除率，中华胃肠外科杂志，2008，11：444-44
9，李国立，范朝刚，王绪林，等：动静脉结合给药的FLEEOX法对晚期胃癌的新辅助化疗
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