脆性X染色体综合征

我是夏雯静

脆性X染色体综合征导致患者智障(Martin-Bell综合征)，脆性X综合症是由于在人体内X染色体的形成过程中的突变所导致。在X染色体的一段DNA，由于遗传的关系有时会发生改变。一种为完全改变，另一种为DNA过度甲基化。如果这两种改变的程度较小，那么患者在临床表现方面可以没有特殊的症状或者只有轻微的症状。反之，如果这两种改变的程度较大，就可能出现如下所述的脆性X综合症的种种症状。
2 0世纪初一些学者注意到智力低下患者中男性多于女性。1943年Martin和Bell在一个家系两代人中发现11名男性患者和两名轻度智力低下的女性，认为该家系智力低下是与X连锁的，因此X连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征。1969年Lubs首先在男性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有"随体和呈细丝状次缢痕"的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带(Xq27)。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位(fragile site)的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragile X,fra X)，而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。
本病在男性中的发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有男性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。
主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症，中、重度智力低下，语言行为障碍。20%患者有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力低下。
现今在X脆性部们已发现了致病基因FMR-1，它含有(CGG)n 三核甘酸重复序列，后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp，称为小插入，相邻的Cpg 岛未被甲基化，这种前突变(premutation )无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变(full mutation)可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。根据对脆性部位DNA序列的了解，现已可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因。
Lejeune 认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定(clonidine)、心得安者，据称可减轻多动症。
脆性X综合症的患者往往有明显可辨的特征。例如，他们一般面形较长，双耳明显超大，前额和下颌突出，嘴大唇厚。到了青春期后，男性的脆性X综合症患者的睾丸比常人要大。由于他们在认识和社交方面的严重缺陷，导致他们往往较少有两性方面的要求。脆性X综合症的患者中还有许多人有高血压，这可能与他们的所有比较普遍的焦虑心态有某种联系。另外，有百分之二十左右的脆性X综合症的患者，同时又会有癫痫的病史。
脆性X综合症的患者往往具有弱智的症状。例如在男性中，有16%的患者有极重度的弱智，29%的患者有重度的弱智，46%的患者有中度的弱智，7%的患者有轻度的弱智，其他则处于边缘性或正常的智商状态。而在女性中，具有弱智的患者的比例较低，极重度和重度的弱智为8%，中度和轻度弱智的为30%左右，其他大部分的X染色体有突变的女性都在边缘状态或正常的智商。除此之外，脆性X综合症的患者往往对于由声音为媒介的抽象复杂信息的处理能力较低，而对于物体图像的记忆能力较强。
大部分脆性X综合症的患者都能说话。但是，他们常常会不断地重复同样的语词和话题，说话较快而含糊不清，因而往往较难为他人所理解。不少时候，他们还会发出一些没有意义的声音。由于许多脆性X综合症的患者都有多动的倾向，所以他们在实际的的语言交流过程中，往往难以用统一个话题而展开对话讨论，同时在交谈中常常易于冲动和缺乏必要的克制问题。
早在1940年，遗传学家发现在人类的智力低下患者发病率，男性总是比女性来的高。因此开始怀疑这种智力低下可能与X染色体有关，因为男性只有一个X染色体而女性通常是两个X染色体。到了1969年前后，终于发现了一个典型的智力低下患者家系。在这个家庭里的两个男孩都表现出智力低下。染色体分析发现他们的细胞内唯一的X-染色体均有别于正常男人的X-染色体，表现在X染色体的长臂末端出现"缢沟"。这种患者的细胞在缺乏胸腺密啶或叶酸的环境中培养时，往往会出现X-染色体在"缢沟"处发生断裂。根据这些结果，首次命名为脆性X染色体综合征(FragileXsyndrome)。到现在，脆性X-染色体综合征发病率已经被确定为仅次于21号染色体三体综合征，即通常所说的唐氏综合征(Downsyndrome)的又一大类与智力发育低下有关的人类遗传病。脆性X染色体的发病率在男性人群中大约为1200到2500分之一，在女性人群中大约为1650到5000分之一。也就是说在现有男性人类中，每1200到2500个男人就有一名是脆性X染色体患者，大致占到男性智力低下患者的4%到8%。在女性人群中相应来的略低。携带脆性X染色体的男性通常在年少的时候不表现出明显的症状，随着年龄的增加，这些人通常表现为长条面型，耳朵外凸，大睾丸，智力发育障碍，语言出现障碍，对外界刺激反映迟钝，行为障碍等影响。脆性X染色体无疑是来自母亲，它通常是源于母亲的携带者。在1991年，研究者发现X染色体"缢沟"是由一段大约由6到50个三核甘酸重复序列(5'CCG/CGG3')6/50扩增200到2000个三核甘酸重复单元。研究表明，CGG/GCCTNR可以在单链形式下进行分子内折迭(intramolecularfolding)形成发夹(hairpin)(CCG链)，也可以进一步折迭成G-tetraduplex(G-quadruple)CGG链。CGG/CCGTNR折迭所形成的DNA结构可以影响DNA和组蛋白组装成核小体(nucleosome)，因此在X染色体的末端会出现"缢沟"。同时如果这些DNA的二级结构出现在DNA的复制和转录过程中，则通常会造成DNA聚合酶和RNA转录酶不能跨过这样的障碍，从而阻止DNA复制和DNA的转录。实际上在所有人类中X染色体上的一个与FRM1蛋白基因的3'端非转录区。，都存在一段CGG/CCG三核苷重复序列，只是过长的三核苷重复序列可能对于frm1基因转录或翻译出FRM1蛋白不利。我们到现在为止并不清楚为什么这样的三核苷酸序列会发生扩增。估计与DNA的复制，转录过程中TNR序列形成二级结构有关。

一，DNA复制过程中新生的DNA链和模板链在重复区域发生错误配对儿(如下图)

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二，DNA双链断裂的重组修复有关。

三，DNA单链空缺修复有关。

四，其他原因。

另外需要说明的是脆性X染色体综合征只是近年来发现的众多与三核甘酸扩增有关的人类遗传病之中的一种。在人类所含有的可能十种三核甘酸重复序列中，其扩增可以导致人类遗传病的还有GAA/CTT，CTG/CAG等。

正如我们所熟知的那些名字特殊的罕见病，例如“瓷娃娃”——成骨不全症；“玻璃人”——血友病；“月亮的孩子”——白化病等，他们目前并不能治愈，而且还有很多已发现的罕见病仍然非常陌生，比如白塞病、戈谢病、苯丙酮尿症、结节性硬化症等，甚至很多罕见病连医生们都感到十分陌生。
    在中国较为人熟知的罕见疾病包括：戈谢氏病、法布雷病、庞贝病、黏多醣症、苯酮尿症、地中海贫血、成骨不全症、高血氨症、有机酸血症、威尔森氏症等等。在众多罕见病中，只有不到1%的疾病有有效治疗方案，比如戈谢病、庞贝病。
    【成骨不全症】——瓷娃娃他们像娃娃一样娇小可爱，但是一个拥抱、蹬一次被子、甚至在看动画片时哈哈大笑都有可能使他们骨折。
    成骨不全症，又称脆骨病（英文名Osteogenesis Imperfecta，OI）。发病概率在一万分之一到一万五千分之一左右，中国约有10万患者，是一种显性遗传疾病。该疾病目前分为八型，普遍表现为骨脆弱和骨畸形，严重者轻轻一个拥抱也会导致其骨折，如不及时治疗将终生残疾。主要特征为：频繁骨折、身材矮小、听力渐进性失聪、眼睛巩膜呈蓝色等，由于患者极易骨折，民间俗称“瓷娃娃”，尚无治愈方法，但通过药物治疗和矫形手术可以显著提高患者生存质量。
    【白化病】月亮的孩子月光一样白色的头发和皮肤，让他们极易被阳光晒伤，月夜是他们的乐园。白化病（Albinism）多为常染色体隐性遗传，在人群中的发病率约为1/15000，据此推测我国人群中约有白化病患者近9万人，白化病导致患者黑色素或黑色素体生物合成缺陷，患者的皮肤和毛发呈白化现象，易晒伤、大多有眼球震颤、怕光、低视力等现象，且目前无有效的治疗方法。
    【苯丙酮尿症】——不食人间烟火的孩子这是一群不食人间烟火的孩子，肉、蛋、奶这些我们喜欢的食品，他们从一出生起就不曾尝过滋味。
    【戈谢氏病】是一种遗传性溶酶体贮积病，属常染色体隐性遗传。国外人群患病率约为二十万分之一，在德裔犹太人中常见（发病率约为千分之一）。因巨噬细胞内缺乏葡糖脑苷脂酶而引起脂类分子无法正常代谢而堆积于细胞内，导致各种临床表现：肝脾肿大、贫血、血小板减少以及骨骼病变等。
    【肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）】肌萎缩侧索硬化（ALS）也叫运动神经元病（MND），后一名称英国常用，法国又叫夏科（Charcot）病，而美国也称卢伽雷氏（Lou Gehrig）病。我国通常将肌萎缩侧索硬化和运动神经元病混用。它是上运动神经元和下运动神经元损伤之后，导致包括球部（所谓球部，就是指的是延髓支配的这部分肌肉）、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。
    除此之外，还有蝴蝶宝贝，学名大疱性表皮松解症，患者皮肤如同蝴蝶翅膀一样斑驳、脆弱；蜘蛛人症，学名马凡综合征，患者下半身很明显比上半身长一截；渐冻人，学名神经肌肉病，因缺乏某种蛋白，肌细胞会萎缩、变性、原发性坏死，使人变得无力。
接下来，我们了解一下与罕见病有关的治疗药物，目前这些药物已纳入医保。
    【伊米苷酶注射剂】又名思而赞，一种针对戈谢病人的特效药，每支售价大约26500元。因为药费高昂，中国一些戈谢病患者长期靠美国健赞公司捐赠的药品维持生命。 思而赞是全球戈谢氏病治疗的金标准，采用重组 DNA 技术生产。于 1994 年在美国正式上市，迄今已有 15 年。长期临床数据显示：思而赞 TM 可有效改善并可部分逆转戈谢氏病患者的临床症状与体征。思而赞于 2008 年底正式获得国家药监局的进口批件。是目前中国唯一用于治疗戈谢氏病的有效药物。
    【盐酸沙丙蝶呤片】又名科望，适用于对科望治疗有反应的四氢生物喋呤(BH4)缺乏症所导致的高苯丙氨酸血症(HPA)，可用于成人及4岁以上儿童。科望在0-4岁儿童中无充分的临床用药经验，若必须使用，须在专科医生的严格指导下慎重使用。
    【利鲁唑】（英文名称：Riluzole Tablets），其化学名称为：2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑。本品为白色或类白色片。用于肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）患者的治疗，可延长存活期和/或推迟气管切开的时间。目前该药品获批生产企业进口2家，国产3家。
    【苯丙酮尿症（PKU）】是氨基酸代谢性疾病最常见的类型，患者在婴儿时期可逐步表现出智商降低、易激惹、呕吐、过度活动或焦躁不安等症状，身体可闻到特殊的气味。1岁以后运动发育也明显落后，可出现癫痫等症状，不过，该疾病的症状和体征除智能低下外，大部分是可逆的。
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    关注罕见病，让患者有改变命运的机会，重新新希望！

  ·2000年9月，成立的中国血友病联谊会（中国血友之家），是由血友病患者及其家属和志愿者自愿组成的全国非赢利性公益组织，为血友病患者及相关人群提供服务。截至2010年3月，中国血友之家登记注册会员五千余人。工作愿景：享有免费治疗，远离疼痛残疾。
    ·2006年，成立的中国LAM关爱协会，旨在为淋巴管肌瘤病（LAM）患者提供诊治信息和交流平台，并致力于促进临床医师对LAM的认识和了解，呼吁社会各界对这种罕见疾病的关注，关爱这些弱势的、被社会所忽视的特殊女性群体，推动LAM在中国的研究。
    ·2008年，成立的月亮孩子之家，由国内白化病患者自发成立，为了给患者及其家庭提供相关信息咨询，帮助患者与家人建立信心，同时希望通过社会宣传等方式，努力为白化病群体营造一个平等受尊重的社会环境。
    ·2008年5月，国内第一家罕见病公益组织——“瓷娃娃关怀协会”成立。
    ·2009年，瓷娃娃关怀协会作为国际罕见病日中国地区合作伙伴举办了一系列罕见病宣传和政策倡导活动。
    ·2009年，瓷娃娃关怀协会作为国际罕见病日中国地区合作伙伴举办了一系列罕见病宣传和政策倡导活动。
    ·2009年8月，在中国社会福利教育基金会下设立国内第一个罕见病关爱基金，至2012年2月29日资助300多名脆骨病患者，帮助80多名患者完成手术治疗。
    ·2009年8月，由瓷娃娃罕见病关爱中心发起的瓷娃娃罕见病关爱基金，在中国社会福利基金会正式成立的，为开展救助成骨不全症等罕见病患者及家庭等相关医疗生活救助、社会服务工作而设立的专项基金。是中国第一个专门服务于罕见病群体的专项基金。
    ·2010年，《中国罕见病》杂志创刊。它是中国第一本专门为罕见病患者创办的刊物，也是一本真实反映罕见病群体状况的读本，涉及的内容有医疗信息、病友故事、病友原创文章、政策法律、罕见病组织工作等等，其中60%以上的内容来自于病友及家属。
    ·2016年1月7日，国家卫计委成立了罕见病诊疗与保障专家委员会，这是在中国建立罕见病官方定义迈出的第一步。
    ·2017年2月28日，今年国际罕见病日的主题是研究，口号是研究带来无限可能。
罕见病离你我有多远？事实上并不遥远！据医学文献，每个人身上都有5-10个缺陷基因，一旦父母双方拥有相同的缺陷基因，就有可能生下有罕见病的宝宝，虽然这种概率只有万分之一，甚至更低，但对遇到的家庭来说，就是百分之百。因此，罕见病，从改变开始，从了解开始！因为有你，我们不再罕见！从而关注儿童健康！