临床常见耐药菌株的现状及其治疗

我是夏雯静

作者：徐 浩 邵海岩    作者单位：110024辽宁沈阳医学院奉天医院儿科
英国细菌学家弗来明(Alexander Fleming),于1928年发现了青霉素，1938年Flore和chain予以提纯，1943年青霉素正式应用于临床，挽救了成千上万人的生命，使人类平均寿命延长了15年以上，功绩卓著[1]。展望21世纪，威胁人类健康的四大医学问题，除癌症和心脑血管疾病外，是爱滋病和耐药菌感染[2]。

　　G+球菌常见的耐药菌株

　　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methcillin Resistant Staphylcoccus Auresns，MRSA)感染：它致病力强、治疗效果差，是院内常见的感染。重症监护病房患者、接受侵入检查患者、烧伤患者都是MRSA易感染人群，并大部分为多重耐药(对3种以上不同类抗生素耐药者)。各种β-内酰胺类抗生素都能抑制细菌细胞壁黏肽(肽聚糖)合成酶的活性，从而阻碍细胞壁的合成，使细菌细胞壁缺损菌体膨胀裂解。青霉素结合蛋白(Penicillin binding protin，PBPS)是一类转肽酶，细菌细胞壁合成需要黏肽(又称肽聚糖、糖肽、胞壁质)，PBPS既黏肽，是位于细菌胞浆膜上的特殊蛋白，能与同位素标记青霉素G进行共价结合，因此这些靶位点称之为PBPS。MRSA细胞表面存在4种PBPS，原PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP，其分子量为7800，命名为PBP2a(只存在MRSA表面)，PBP2a与β-内酰胺类抗生素亲和力极低。而不被结合的PBP2a继续完成细菌细胞壁合成，使细菌得以生存而耐药[3]。MRSA败血症治疗首选用药为利奈唑酮。

　　凝固酶阴性葡萄球菌(Coagulase-Negative Staphylococcus，CNS)感染：CNS是皮肤的无害菌丛和培养污染菌。近年来，由于抗生素的广泛应用及介入诊治操作的增多，发现CNS可引起多种感染。CNS感染中常见的是表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌等。还有吕克[4]杜纳葡萄球菌(S-Lugdunernis)与其他CNS不同，其感染后很像金黄色葡萄球菌，具有很强侵袭性与高致死率。最新发现一种佩藤科费尔葡萄球菌(S.pettenkoferi),来自血培养和伤口感染，对更生霉素敏感。治疗CNS感染首选用药为利奈唑酮。

　　肺炎链球菌(S.Pneumoniae，S.P)作为成人和儿童感染致病菌已有100多年，是人群发病高、致死率高的致病菌。1997年从南非发现不仅有耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，而且还有对四环素、大环内酯类和氯霉素耐药的，它已成为多重耐药菌株。肺炎链球菌，对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐药，是通过改变PBP基因，PBP2X及PBP2B[5]发生变异，从而使其无法与之结合。

　　自1988年英国报道首株耐万古霉素肠球菌(VRE)以来，在国内外检出率已达6%～8%，是院内感染的主要致病菌，肠球菌菌血症多见1岁以内小婴儿，占总数85.2%。多用头孢菌素。临床以发热、白细胞升高、肝脾大、肺部阴影和腹泻为特征，且可引起心肌酶单项或多项指标升高及心电图轻微改变。重症感染病死率7.5%～20%。董方等研究资料显示，儿童肠球菌菌血症中以屎肠球菌和粪肠球菌检出率最高。多为多重性微生物感染，尤以CNS为多见，替考拉宁(Teicoplanin)是治疗MRCNS、VRE的敏感药物。

　　耐药的G+球菌感染常见的有MRSA、MRCNS、PRSP、VRE等，它们大多为多重耐药。不但感染病死率高，而且供选择的药物有限。

　　利奈唑酮(Linezolid)：为恶唑烷酮类化学全合成抗菌剂[7～10],可作为首选药物。对G+菌具有很强的抑制作用，尤其对多重耐药菌有显著抗菌活性，与其他抗生素无交叉耐药。细菌对利奈唑酮为何难以产生耐药尚不清楚[11]。

　　对MRSA、MSSA(甲氧西林敏感金葡菌)、MRCNS、PSSP(对青霉素敏感的肺炎链球菌)及PRSP，包括粪肠球菌中，对万古霉素敏感和耐药的均有效。

　　G-杆菌产超广谱β-内酰胺酶耐药菌株

　　产超广谱β-内酰胺酶(Extended spectrunm β-lactamases，ESBL)菌株是一类能水解广谱青霉素、三代头孢菌素及单环抗生素的β-内酰胺酶，使β-内酰胺环的酰胺键断裂失去抗菌活性，但对头霉素、碳青霉烯类抗生素及酶抑制剂敏感。

　　β-内酰胺酶分型及其产酶的菌株：β-内酰胺酶分为四型,其中最重要者为第Ⅰ型和第Ⅱ型[12]。第Ⅰ型酶为染色体介导的AmpC型β-内酰胺酶。在医院感染的病原菌中易产AmpC酶的G-杆菌，多见于阴沟杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、普通变形杆菌、不动杆菌属、沙雷菌属、绿脓杆菌等。AmpC主要作用于头孢菌素类使其失活，不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。既往认为肠杆菌属只产生典型的AmpC型酶，现研究提示它们也能产生Ⅱ型酶，即ESBLS，含TEM-1，TEM-2，SHV-1，OXA-1。第Ⅱ型酶为质粒介导产生的ESBL，是一类能水解广谱青霉素、三代头孢菌素及单环类抗生素的β-内酰胺酶。但对头霉素、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素及酶抑制剂敏感。ESBL大多源于TEM-1、TEM-2和SHV-1的突变。易产ESBL或(和)质粒型AmpC酶的G-杆菌，包括肺炎克雷伯菌，大肠埃希菌，产酸克雷伯菌，奇异变形杆菌等[13]。

　　G-杆菌产β-内酰胺酶菌株感染的治疗用药选择：首选碳青霉烯类(Carbapenems)非典型β-内酰胺类抗生素，除亚胺培南(lmipenem)外，还有帕尼培南、美罗培南、艾他培南[14]，见表1。

　　碳青霉烯类的分子很小，其具有两性离子结构，使得穿透细菌外膜小孔蛋白很容易，对G+和G-、厌氧菌均有活性。对各种β-内酰胺酶，包括水解三代头孢菌素的ESBLS与Ⅰ型头孢菌素酶(AmpC)高度稳定，且本身又有抑酶作用。尤其对抗铜绿假单胞菌和MRSA活性最强。对G-杆菌产生丝氨酸为基础的染色体和质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定。一项对质粒介导的β-内酰胺酶高稳定性及抑酶效应显示，对包括产超广谱β-内酰胺酶(TEM-3、TEM-5、SHV-4、SHV-5)在内的14种酶高度稳定。绿脓杆菌对亚胺培南耐药[15]。

【参考文献】
  　1 韩启德.现代医学的回顾与展望[A];学术年会大会报告汇编[C].沈阳:中国科协,2003,9:10-20.

　　2 陆权,陈慧中,杨永弘.制定与推广抗生素合理使用指南控制细菌耐药[J].中华儿科杂志,2002,40(8):459.

　　3 Hartman BJ,Iomas A.Low affinity penicilling protein protein associated with β-lactam resistance in staphylococcus aureus[J].J Bact,1984,158:513-516.

　　4 底建辉,沈叙庄,杨永弘.凝固酶阴性葡萄球菌感染的分子生物学研究进展[J].中华儿科杂志,2004,42(1):26-27.

　　5 王增霞,吴明,蒋宁.替考拉宁提炼工艺的研究进展[J].国外医药抗生素分册,2004,25(2):87.

　　6 董宗祈.β-内酰胺类抗生素的耐药机制及儿科临床对策[J].中国实用儿科杂志.2002,17(3):140.

　　7 Christensen KJ,Gubbins PO.Treament vancomycin-resistant staphylococcal infections[J.Ann pharm,1996,30(3):228.

　　8 肖永红.Linezolid第一个应用临床的恶唑啉酮类抗菌药[J].国外医药抗生素分册,2001,22(6):279-281.

　　9 孟庆国,金洁,刘俊.恶唑烷酮类抗菌剂研究进展[J].中国新药杂志2002,11(5):357.

　　10 张胜权,吕利英,张书利.艾林恶唑烷酮类抗菌剂研究进展[J].国外医药抗生素分册,2004,25(1):34.

　　11 Hurst M,Lamb HM.Meropenem:a review of its in patients in intensive care[J].Drugs,2000,59(3):653.

　　12 董宗祈.β-内酰胺类抗生素耐药性的产生及其对策[J].中国当代儿科杂志,2000,2(5):364-366.

　　13 徐英春,陈民钧.β-内酰胺酶导致的革兰阴性菌耐药[J].中华儿科杂志,2002,40(8):475.

　　14 张石革,藏靖,梁建华,等.碳青霉烯类抗生素的研究进展及其在抗感染中的应用评价[J].中国医院用药评价与分析,2004,4(2).71-74.

　　15 王岱明.耐药菌院内感染及其防治[J].中华儿科杂志2002,40(8):456.