马凡氏综合征是一种什么疾病？

我是夏雯静

马凡氏综合征为一种遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，伴有心血管系统异常，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。该病同时可能影响其他器官，包括肺、眼、硬脊膜、硬颚等。
　　临床表现
　　1、骨骼肌肉系统。主要有四肢细长，蜘蛛指（趾），双臂平伸指距大于身长，双手下垂过膝，上半身比下半身长。长头畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位。皮下脂肪少，肌肉不发达，胸、腹、臂皮肤皱纹。肌张力低，呈无力型体质。韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛，关节过度伸展。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧凸、脊椎裂等。
　　2、眼。主要有晶体状脱位或半脱位、高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男性多于女性。
　　3、心血管系统 。约80％的患者伴有先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉瓣关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起的主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及破裂。二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全亦属本征重要表现。可合并先天性房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联征、动脉导管未闭、主动脉缩窄等。也可合并各种心律失常如传导阻滞、预激综合征、房颤、房扑等。
　　诊断标准
　　现代的诊断标准是在1986年第七届人类遗传学国际大会上建立，并在1988年第一次国际马凡综合征专题讨论会上明确规定的标准，1996年，de Paepe A 重新修正被视为统一标准。
　　1、骨骼系统。主要标准：以下表现至少有4项――鸡胸；漏斗胸需外科矫治；上部量/下部量的比例减少，或上肢跨长/身高的比值大于1.05；腕征、指征阳性；脊柱侧弯大于20度，或脊柱前移（侧弯计）；肘关节外展减小（<170度）；中踝中部关节脱位形成平足；任何程度的，髋臼前凸（髂关节内陷）（X片上确定）。 次要标准：中等程度的漏斗胸：关节活动异常增强；高腭弓，牙齿拥挤重叠；面部表征：长头――正常头颅指数为75.9或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩颌、睑裂下斜。骨骼系统受累需符合的条件：至少有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准。
　　2、眼睛系统。主要标准：晶状体脱位。 次要标准：异常扁平角膜（角膜曲面计测量）；眼球轴长增加（超声测量）；虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。眼睛系统受累需符合标准：主要标准或至少两项次要标准。
　　3、心血管系统。主要标准：升主动脉扩张伴或不伴主动脉瓣返流，以及至少Valsava氏窦扩张；升主动脉夹层。 次要标准：二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流；主肺动脉扩张（在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下，年龄又小于40岁）；二尖瓣环钙化（年龄小于40岁）；降主动脉或腹主动脉扩张或夹层（50岁以下）。心血管受累需符合的条件：有一项主要标准或一项次要标准即可。
　　4、肺系统。主要标准：无。 次要标准：自发性气胸；肺尖肺大泡（胸片证实）。 如果一项存在即可认为肺系统受累。
　　5、皮肤和体包膜。主要标准：无。 次要标准：皮纹萎缩（牵拉痕），与明显超重、妊娠或反复受压等无关；复发性疝或切口疝。一项次要标准存在即可认为皮肤或体包膜受累。
　　6、硬脑（脊）膜 。主要标准：CT或MRI发现硬脊膜膨出。 次要标准：无。
　　7、家族或遗传史。主要标准：父母、子女或兄弟姊妹之一符合该诊断标准；FBNI基因中存在已知的导致马凡综合征的突变；存在已知的与其家族中马凡综合征患者相同的FBNI基因单倍型。 次要标准：无。由于家族或遗传史在诊断中意义重大，主要标准中必须有一项存在。
　　马凡氏综合征的主要危害是心血管病变，特别是合并的主动脉瘤，应早期发现，早期治疗。根据临床表现骨骼、眼、心血管改变三主征和家族史即可诊断。临床上分为两型：三主征俱全者称完全型；仅二项者称不完全型。诊断此病的最简单手段是超声心动图，有怀疑者均可行此检查，进一步确诊则需要通过MRI（磁共振显像）。
　　治疗
　　目前尚无特效治疗。有人主张应用男性激素及维生素，对胶原的形成和生长可能有利。对先天性心血管病变宜早期手术修复，对心功能不全、心律失常者宜内科治疗。一旦确诊为合并有主动脉瘤或心脏瓣膜关闭不全，则应视情况考虑手术治疗，因为药物是不能去除此病的。由于动脉瘤有破裂出血的危险，心脏瓣膜关闭不全也有致心衰死亡的危险，所以尽管手术有一定风险，专家们还是建议手术治疗。事实上，随着科技进步，目前手术成功率已在90％以上。若提示有主动脉夹层动脉瘤破裂者，应及时手术治疗。
　　马凡氏综合征的手术治疗牵涉到很多学科，比如眼科，骨科，心脏外科和胸外科等，手术是救命，不能根治。其中危害最大的是心脏和大血管的病变，常见主动脉夹层和瓣膜病变，手术方式是置换人工血管和心脏瓣膜，手术方式有很多种。鸡胸，漏斗胸，需外科矫治；眼科的问题主要是晶状体脱位或者半脱位，也可以手术治疗。总的来说，无特殊疗法，眼异常可进行相应的手术或药物治疗。主动脉病变时可服用普萘洛尔（心得安），使其心室排血和压力减低，减轻主动脉壁承受的冲击，因此，可延缓主动脉根部扩张的发展及防止主动脉夹层动脉瘤的发生对青春期前的女性患者，可服用雌激素及黄体酮以提前进入青春期，防止因生长过快造成脊柱侧弯畸形严重胸廓、脊柱畸形患者、中度主动脉瓣闭锁不全或主动脉根部明显扩张患者，可采用手术治疗。
　　病变发展速度个体差异很大，但总体看预后险恶。据 Mardoch 等调查，有 1/3 的马凡综合征病人死于 32 岁以前，2/3 死于 50 岁左右。1995 年Sileverman JL 报告平均年龄仅40 岁。死亡的主要原因绝大多数是心血管病变造成的。最常见的是主动脉瘤破裂、心包压塞或主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂而致的心力衰竭或心肌缺血。超声心动图检查证明有 95％ 的病人均存在不同程度的心血管病变，Crawford 的研究表明， 当主动脉根部直径大于6cm 时，则有出现主动脉瓣关闭不全和发生主动脉内膜剥离症的危险。
　马凡氏综合征(亦称马方综合征，英文名称Marfan Syndrome或Marfan’s Syndrome)，是一种常染色体显性遗传的结缔组织病。患者可因心血管病变而早逝。该疾病最早在1896年由法国的Antoine Marfan报道，1991年已发现致病的基因突变片段，但至今为止仍未找到根治该疾病的方法。目前的治疗仅限于对症治疗、提高生活质量。
　　首先来理解一下“常染色体显性遗传的结缔组织病”这个复杂的名称：
　　1、“常染色体”说明疾病与性别无关，男女患病的几率是相等的。而且与人种、地域也无关。目前公认异常基因是位于15q21.1上的fibrillin-1 (FBN1)。
　　2、“显性遗传”说明这种疾病是遗传病，只要患者身上“出现”这个异常基因，就必然发病，无一例外。
　　但需明确，不同患者的表现千差万别，即使是亲兄弟患病，其临床表现程度也可能差别极大。
　　大约有75％的患者是从患病的父母那里遗传而得病。还有25％的患者其父母是正常的，是胚胎期基因突变而得病的。也就是说父母患病，小孩不一定患病。小孩患病，也不一定是因为父母本身有这个病。
　　父母一方患病，后代患病的几率是50％，也就是生育的小孩理论上一半正常，一半患病。如果双方均患病，后代患病的几率会更高。
　　3、“结缔组织病”是指疾病可涉及全身的结缔组织，具体表现在心血管系统、骨骼系统、肺、眼等。
　　再来描述一下患者常见的异常表现：
　　1、心血管系统：可导致心功能衰竭或主动脉瘤破裂而危及生命。常见有活动耐力下降，胸闷、心慌、气促等症状。“心脏彩超”检查基本可明确病变的轻重程度，比如主动脉扩张形成主动脉瘤、主动脉瓣膜返流，有无主动脉夹层(主动脉撕裂)等。
　　2、骨骼肌肉系统：患者较容易骨折。常见异常有四肢细长，蜘蛛指(趾)，双臂平伸两侧指尖距离超过身长，双手下垂过膝。长头畸形、面窄。皮下脂肪少，肌肉不发达，肌张力低，呈无力型体质。韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛，关节过度伸展。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧凸等。
　　3、眼：主要有高度近视、白内障等。
　　4、肺部：主要有肺大疱(可有自发性气胸)、支气管扩张、肺气肿、哮喘。“胸部正位片”或“胸部CT”可明确病变。
　　怎么诊断马凡氏综合征?
　　1、目前对该疾病的初步诊断主要是基于上述临床表现，但不同患者之间的表现差异极大，只有极少数患者会同时出现上述多项的异常。多数患者只具有其中1-3项异常表现，因此并非所有的患者都能被医生诊断。所以只要家族中有一个人患病，其他有血缘关系的人都建议去找医生检查咨询。
　　2、同一家族的人群可通过基因检查来明确诊断，大约80％的人群可发现FBN1基因(15q21.1上的fibrillin-1 )的异常。且目前的基因诊断只需要通过一次抽血即可，非常简便、安全。
　　3、产前诊断：
　　对于父亲患病，母亲正常的夫妇，目前已有产前诊断技术，可通过体外受精、遗传诊断的方式选择一个健康的受精卵植入母体子宫。但目前该技术尚无法100％确保胎儿一定不患病。
　　对于母亲患病者，理论上虽也可采用产前诊断技术，但医生往往不建议其怀孕、生子，因为孕期母亲面临较大的死亡威胁。
　　已经确诊的患者怎么办?
　　1、患者一旦确诊马凡氏综合征，都建议立即接受正规的心脏科、骨科、眼科、呼吸科医生检查。一般的检查项目包括心脏彩超、胸部X光摄像或胸部CT、眼科裂隙灯检查，具体是否需进一步增加其他检查由医生决定。
　　2、心血管系统：是该疾病最严重的病变。常见主动脉扩张(逐年增大，形成主动脉瘤)、主动脉瓣关闭不全、心脏扩大、二尖瓣关闭不全、心律失常等等。长期不治疗可出现心衰、主动脉夹层而危及生命。
　　建议所有患者口服“β受体阻滞剂”(例如倍他乐克)治疗，有助于减轻主动脉的张力并减慢心率，从而延缓主动脉的扩张，具体剂量需由心脏科医生制定。
　　有二尖瓣关闭不全者，接受牙科、泌尿科等任何有感染风险的手术前，建议使用抗生素预防感染性心内膜炎。
　　建议所有患者终生定期(一般每年至少一次)接受心脏彩超检查，评估主动脉的直径、心功能分级。
　　主动脉直径扩张达125px以上时(也有学者建议112.5px以上)，请咨询心外科医生接受手术治疗。
　　即使没有明显的不舒服，也建议此类患者终生避免剧烈的体育运动，以降低眼睛、骨骼、心脏系统损伤的机会。
　　3、骨骼系统的病变：常可出现胸廓畸形(漏斗胸或鸡胸)、脊柱侧弯、多发骨折。此类病情，难以预防。建议发病时向骨科医生咨询。
　　4、眼科：患者常常近视，可出现晶状体脱位或视网膜剥离，可请眼科医生对症治疗。
　　5、肺部：大约有10％的患者一生中可出现自发性气胸，而且往往发生在剧烈运动之后，因此不建议患者参与剧烈运动(例如篮球、跳高、跳水等)。
　　6、健身和运动的建议：适度的运动和健身(如散步、慢跑、爬山、游泳等)对于增强患者的肌肉和骨骼强度、锻炼心脏功能是有益的，请依据各自的身体及体能状态选择不同运动类型。应避免竞技体育运动(如长跑、举重、球类等)，并且减员患者在活动中出现明显的疲劳或心跳明显加速时应尽快停止运动(这个没有明确的指标，需各位患者逐渐了解自己的身体并自行决定)。
　　7、饮食：健康饮食，尤其是维生素和矿物质含量高的食品，有助于结缔组织的生成。
　　8、吸烟：吸烟可减少弹力蛋白的合成，更加重全身结缔组织不足。因此应严格戒烟。
　　9、结婚生育：如前所述，是否结婚、生育完全取决于个人意愿。但是生育前请慎重考虑，您的孩子可能会因此承受比您更大的痛苦。
　　对于父亲患病，母亲正常的夫妇，目前已有产前诊断技术，可通过体外受精、遗传诊断的方式选择一个健康的受精卵植入母体子宫。但目前该技术开展上不普及，且无法100％确保胎儿一定不患病。
　　对于母亲患病者，理论上虽也可采用产前诊断技术，但医生往往不建议其怀孕、生子，因为孕期母亲面临较大的死亡威胁。