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克山病(Keshan disease，KD)是一种原因不明的心肌病，亦称地方性心肌病(endemic cardiomyopathy，ECD)，始见于我国黑龙江省克山县，故命名为克山病。20世纪50、60年代，病区年发病率超过50/10万，病死率达98%，对病区人民生命与健康造成极大的威胁。目前年发病率已降至0.07/10万以下，发病类型由以急型、亚急型为多，转为以潜在型和慢型为主。本病主要病理改变是心肌实质变性、坏死和纤维化，最终导致心脏收缩与舒张功能衰竭。大量流行病学、病理解剖学、临床防治及实验室研究结果表明，本病是一种独立的地方性心肌病。
根据心功能状态，临床上将克山病分为急型、亚急型、慢型和潜在型。前三者为心功能失代偿型，后者为代偿型。急型表现为急性心功能不全，常合并心源性休克和严重心律失常。亚急型主要发生在儿童，以全身水肿和充血性心力衰竭为主。慢型主要表现为慢性充血性心力衰竭，可逐渐发生，也可由急型或亚急型过渡而来。潜在型心功能良好，多无自觉症状，偶有心律失常和心电图改变。
1.急型 本型多在冬季发病，发病急骤，变化迅速，常在寒冷、过劳、感冒、精神刺激、暴饮暴食或妇女分娩等心脏负荷加重的诱因作用下发病。最常见的表现为心源性休克，约占急型重症克山病的75%。病人常以恶心、剧烈呕吐、头晕为主要症状，也常有以头昏、上腹不适、胸闷、心悸、呼吸困难为主诉。重症者可在几小时内死亡。体检67%～82%病人有心脏扩大，可有奔马律、肺部啰音、肝大、水肿及休克等临床表现。此型常合并严重心律失常，表现为多源和多发性室性期前收缩、室性心动过速及各种不同程度的房室传导阻滞，20%可出现阿-斯综合征。少数(＜5%)可表现为肺淤血所致的急性左心功能不全或肺水肿。心源性休克、心律失常及肺水肿常合并存在。若急型病人肝大和水肿等体征3个月以上不消退者，提示由急型转为慢型。
2.亚急型 多发生在断奶后及学龄前儿童(2～5岁)，夏、秋季多发。发病缓慢，常以全身水肿、精神萎靡、食欲不振、面色灰暗为主要症状，常在症状出现后1周左右发生慢性心功能不全，少数可发生心源性休克。体检可见颜面及全身水肿，心脏扩大，心率增快，常有奔马律和淤血性肝大。若发病3个月后病情仍未能缓解即转为慢型。
3.慢型 发病缓慢，可从无症状阶段逐渐发病，亦可由其他型过渡而来。主要为慢性充血性心力衰竭的临床表现，可有心悸、呼吸困难、水肿、肝脏淤血、心界扩大、第一心音减弱、奔马律及各种心律失常，尤以室性期前收缩及心房颤动为多，可有相对性二尖瓣及三尖瓣关闭不全的杂音，亦可出现胸腔积液、腹水和心包积液以及相应的症状和体征。还可发生慢性心功能不全的并发症，如肺梗死等。此外，由于心脏附壁血栓脱落，可发生脑、肾、脾、肠系膜等处栓塞。
在慢型克山病的病程中，若出现急性心源性休克症状和体征时，称之为慢型急性发作。
4.潜在型 常无症状，心功能代偿良好。但可有心界轻度增大，心电图可出现室性期前收缩或完全性右束支传导阻滞或ST-T改变。可系发现时即为潜在型，称为稳定性潜在型，预后良好；亦可由其他型转归而成，称为不稳定性潜在型，预后较稳定性潜在型为差。
1.急型克山病
(1)治疗原则：早期发现，早期确诊，就地早治疗，积极纠正急性心功能不全，努力防止转为慢型。
(2)改善心肌营养代谢：临床实践证明，大剂量维生素C静脉注射可改善心肌、血管壁及全身代谢，增加心肌对葡萄糖的利用及糖原合成，增加心肌能量储备，改善组织内的氧化还原过程。在改善代谢的基础上，增强心肌收缩力，增加心排血量，使心源性休克得以纠正。用法：急型重症病人，首先应用维生素C 5～10g(小儿3～5g)单独或加入25%～50%葡萄糖20ml中静脉注射。根据病情每2～4小时重复1次，24h总量不超过30g(小儿10～15g)。休克缓解、心律失常纠正后，每天静脉注射5g(小儿3g)，连用3～7天。休克再发时可重复使用。改善心肌代谢的药物，如辅酶A、泛癸利酮(辅酶Q10)、二磷酸果糖(FDP)等亦可使用。
(3)减轻心脏负担：首先是使病人安静以减轻心脏负担。对于烦躁不安、频繁呕吐者，可选用亚冬眠疗法。常用氯丙嗪25mg、异丙嗪25mg,哌替啶50mg(小儿各0.5～1.0mg/kg)肌内注射或静脉滴注；或地西泮(安定)20mg(小儿按每次0.25～0.5mg/kg)静脉注射。必要时可重复使用，使病人处于亚冬眠状态。
(4)血管活性药物的应用：对急型病人，常不急于纠正低血压。若在维生素C第2次注射后血压仍未回升，休克无缓解时，可应用多巴胺、间羟胺、酚妥拉明等血管活性药静脉滴注。
(5)纠正急性心功能不全和心律失常：出现急性肺水肿时按急性心功能不全处理(选用利尿药、强心苷、血管扩张药及吗啡等)。急型病人出现的心律失常，多在改善心肌代谢、纠正心源性休克等治疗后4h内好转或消失，若不能纠正，可根据心律失常类型，选用相应的抗心律失常药物。若出现高度或三度房室传导阻滞，可安装人工心脏起搏器。
(6)防止急型转为慢型：急型克山病病情控制后，应加强生活指导。1个月内不参加体力劳动。3个月内复查1次，防止转为慢型。若出现心脏扩大等充血性心力衰竭体征时，即按慢型克山病治疗。
2.亚急型克山病 亚急型克山病的临床表现以充血性心力衰竭为主，少数伴有心源性休克。充血性心力衰竭的治疗方法同慢型，根据病情可选用亚冬眠药物或镇静药。并存心源性休克者，按急型治疗。
3.慢型克山病 主要治疗慢性充血性心力衰竭，改善心脏功能及控制心律失常(参照扩张型心肌病治疗)。洋地黄可谨慎长期服用。
4.潜在型克山病 进行生活指导，防止感染；对不稳定的病人，应对症治疗，定期体检。
1、多吃新鲜水果、菠菜和富含蛋白质的食物，同时要纠正偏食，防止过饱。
2、控制钠盐摄入。过多钠盐摄入，可使血容量增加，加重心力衰竭，因此应减少钠盐摄入。正常人摄入6~10克/日，轻度心力衰竭5克/日，中、重度心力衰竭2.5克/日。每天水的摄入量为1.5~2.0L。注意血清钠、钾氯浓度变化以及限盐对食欲的影响。
在病区建立和健全防治机构，培训农村医师，进行长年综合预防，通过病情监测，发现早期病人及时给予治疗。口服亚硒酸钠(Na2SeO3)片对预防本病有效。通常每10天口服1次，成人每次4mg。应坚持长年服药，但在非发病季节，可停药3个月。脱贫致富，提高病区人民生活水平，亦是重要的预防对策。
1.改善膳食结构 科研人员了解到食物组成不同，患病率有明显差异。克山病患者饮食中豆类、蔬菜、动物性食物、油脂等均较低，维生素A、维生素B12及硒的摄入量尤其低，食物中钙的含量也明显不足。观察结果证实改善膳食有明显的防病作用。提出改变或改善病区居民膳食组成，合理安排食物供给，居民营养合理化，将能控制克山病的发生。
2.注意休息及加强管理 根据患者的心功能状态，限制或避免体力和脑力活动，提倡生活规律，劳逸结合。休息能减轻心脏负担，促进损伤心肌恢复。避免上呼吸道感染及精神刺激。病情不稳定者应加强随访观察。
克山病的病因目前尚不清楚，有关的病因学说多达10余种，根据大量的现场调查和实验分析，多数学说已被淘汰，当前克山病病因研究集中在生物地球化学病因和生物病因两大方面。
1.生物地球化学病因 研究认为，病区特定的自然环境与克山病发病有关，环境中化学物质通过水土-食物链作用于人体，因此研究包括两个方面：一为中毒学说(包括钡、水中腐殖酸、亚硝酸盐等)，二为饮食中化学物质(硒、镁、钼)缺乏或失衡学说。
2.生物病因 研究认为单纯低硒等因素不能完全解释克山病的流行规律，有些特点却符合生物因子感染特征，如从克山病心肌组织中可分离到多株病毒，其中有柯萨奇B组病毒。血清学研究结果也表明约有1/3的急型和67.9%的亚急型克山病患者双份血清柯萨奇B组病毒中的抗体呈4倍增高，用分离到的柯萨奇B组病毒接种低硒乳鼠导致的心肌病变，损伤程度和病变检出率也显著高于正常硒组。病毒对心肌的损伤除病毒的直接溶细胞作用外，并可诱发细胞毒性T细胞、B细胞、T辅助细胞增生旺盛，所以生物病因研究认为克山病的发病可能以低硒为基本因素，部分病例在有柯萨奇B组病毒感染时即可发病，而且由此引发的自身免疫反应又进一步加重了心肌损害。
1.急型应与急性心肌炎、急性心肌梗死、急性胃炎、胆道蛔虫症鉴别。
2.慢型需与扩张型心肌病、围生期心肌病、冠状动脉性心脏病、慢性心包炎、风湿性心脏瓣膜病鉴别。特别是要与扩张型心肌病鉴别，有学者认为对该两病鉴别，应将临床与流行病学、病理学资料及生活变化联系起来，进行综合分析。其主要鉴别要点如表1。
3.亚急型需与急、慢性肾小球肾炎或肾病、支气管肺炎(合并心力衰竭)、心内膜弹力纤维增生症、心包炎鉴别。
4.潜在型需与局灶性心肌炎、非梗阻型肥厚型心肌病、心脏神经官能症相鉴别。
实验室检查：
1.急型和亚急型病人血沉多增快，白细胞总数及中性粒细胞数常升高。
2.可见血清谷草转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白T及I(cTnT、cTnI)及血清肌红蛋白活性增高。慢型病人AST/ALT＜1，而急型病人＞1，说明前者为肝淤血所致，而后者为心肌损伤所致。
3.抗心肌抗体、抗核抗体及循环免疫复合物也明显增高。部分病人血清中肠道病毒IgM明显升高，血及心肌等标本中肠道病毒RNA可为阳性。
其他辅助检查：
1.心电图检查 各型克山病病人多有心电图改变，且常为多种改变同时存在。心电图变化可分为异位心律、传导阻滞和心肌损害三大类。异位心律以室性期前收缩最多见，常呈多源、频发，其次为阵发性心动过速及心房颤动，后者多见于40岁以上的病人或心脏明显扩大的儿童。传导阻滞以完全性右束支传导阻滞最多见，可占成人异常心电图的50%左右，也常是潜在型的惟一心电图改变；其次为房室传导阻滞。心肌损害的心电图改变亦较多见，主要表现为ST-T改变(部分急型者ST段抬高)、低电压、QT间期延长及病理性Q波等。此外，尚可有心室及心房扩大的图形。
2.X线检查 可见心脏扩大，以慢型及亚急型最明显，多为普遍性中度以上扩大。急型呈普遍性轻至中度扩大，亦有少数心脏不扩大。扩大的心脏横径下移，心脏呈三角形无力状，搏动减弱或消失，称之为肌源性扩张；而儿童患者心脏常呈球形扩大。肺血管多呈静脉性淤血或混合性充血，早期可见上部肺血管影增多、增宽，急型者尚可见肺血管边缘模糊、肺门增大和肺野云雾状阴影等肺静脉高压之表现。有时可见肺栓塞的表现。
3.超声心动图 常表现为扩张型心肌病样改变，慢型及亚急型者左心房、左心室、右心室腔多呈普遍性扩大，左右心室流出道增宽，心室壁薄，心室弥漫性活动减弱，并有节段性运动障碍，左室射血分数降低，有时可见到附壁血栓。急型者左心室腔扩大多见。多普勒超声心动图可发现49.2%的病人有二尖瓣关闭不全，三尖瓣关闭不全亦常见，心力衰竭治愈后瓣膜关闭不全可减轻，甚至消失。
本病常有心源性休克、充血性心力衰竭、严重心律失常(阿-斯综合征发作)等并发症。
1.心源性休克 约占急性重症克山病的75%。病人常以恶心、剧烈呕吐、头晕、胸闷、心悸、呼吸困难为主要症状，重症者在几小时内死亡。病人如能得到及时的抢救，90%的病人可在24～36h内恢复。
2.充血性心衰 由于心肌有弥漫性严重变性、坏死和瘢痕灶形成，所以克山病病人可出现不同程度的充血性心力衰竭。
3.心律失常 可出现多种心律失常的表现，以房室传导阻滞、束支传导阻滞为最多见；其次是室性心律失常如：室性心动过速及室颤为致命性心律失常，可引起阿-斯综合征发作易致猝死。克山病还可见心房颤动(占12.7%)，发生率与左房直径的大小密切相关。克山病少数患者死于肺栓塞、脾栓塞与心房纤颤有关。急型如能早期就地合理进行抢救，临床治愈率可达85%以上，其中约20%可转为慢型，死亡原因多为心源性休克或猝死。
慢型、亚急型病人心脏明显增大且有严重心律失常者预后较差。两型5年存活率20世纪70年代为40%左右，近年来由于治疗方法的改进，5年存活率明显延长，但10年存活率仍较低。半数左右的病人死于难治性心力衰竭，其次为猝死。
1.发病机制
(1)生物地球化学病因：该理论认为，克山病的病因存在于病区水土之中，通过食物链作用于人体，通过氨基酸、维生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌损害而致病。
①内外环境低硒：内外环境低硒与克山病的发生密切相关。大量研究表明，克山病均发生在低硒地带，病区粮食中硒含量明显低于非病区，头发和血液中硒含量明显低于非病区居民，显示病区内外环境中硒含量不足。通过黑龙江、陕西、四川等地逾10万人口服亚硒酸钠预防克山病的试验，发现补硒对预防急型和亚急型克山病的发病有显著效果。此外，克山病人和病区人群存在以低硒为中心的代谢改变，如病人及病区人群组织和血液中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)含量明显低于非病区人群；血浆脂质过氧化物(MDA)、游离脂肪酸(FFA)等成分明显高于非病区；病人红细胞中自由基含量及血红蛋白氧化率显著高于非病人，病区儿童亦高于非病区儿童。但低硒不能完全解释克山病的所有流行特征，如并非所有低硒地区都有克山病发生；虽然病区普遍低硒，但发病仅占居民的一小部分；病区硒水平并不随克山病的年度和季节多发而相应改变；同一病区的病儿和非病儿，头发中硒和血液中硒没有明显的差异等。因此，目前认为，硒缺乏是克山病发病极其重要的地区性因素，但并非惟一因素。
②维生素E(VE)缺乏：近年来发现，VE各组分中抗氧化作用最强的α-生育酚(α-toco)在病区粮中的含量普遍低于非病区，同时还证实病区人群(包括克山病患者和健康人)血浆中α-toco和VE的总量均显著低于非病区健康人，病人红细胞膜中的α-toco和VE的总量亦明显低于非病区正常人，表明克山病病人普遍处于低VE状态。病区粮中多不饱和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病区，α-toco(mg)与PUFAs(g)的比值普遍低于非病区，而生物体内的PUFAs有赖于VE的保护，提示病区人群可能存在α-toco的相对不足，从而进一步降低机体的抗氧化能力。
③蛋白质和氨基酸：病区居民动物性和植物性蛋白质的摄入量明显低于非病区；病区粮食中必需氨基酸含量低于非病区。病区人群血浆中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得从膳食中摄入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸参与蛋白质合成，导致硒不能发挥其应有的生理功能。S-AA还是谷胱甘肽的前体，其摄入不足将导致谷胱甘肽合成减少，后者不仅是GPX反应的特异底物，而且本身就是一种自由基清除剂。由此可见，低硒、S-AA摄入不足和低VE均可导致机体抗氧化能力下降。
④膳食高锰：既往研究表明，多数低硒地区，内外环境存在相对高锰现象。实验表明，当蛋白质供应不足时，外源性锰可在体内蓄积，导致硒排出加剧，组织硒含量下降，影响细胞尤其是红细胞和心肌的抗氧化能力。而贫硒与富锰相组合，并相互影响，可进一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌损害。
⑤膳食低钙：病区居民膳食单一，钙摄入不足特别明显。动物实验发现，低钙可加重低硒导致的心肌坏死，因此膳食低钙亦可能在克山病复合致病因素中具有重要作用。这可以解释为何克山病多发生于需钙量大的生育期妇女和生长期儿童。
(2)生物病因：
①肠道病毒：从克山病患者血液和死者心肌组织及其他脏器中可分离出多种病毒，如柯萨奇病毒A9、B1、B2、B3、B4等型，埃可病毒第12型，腺病毒第7型等。血清学调查发现，克山病患者肠道病毒中和抗体阳性率远高于非病区对照组，仅柯萨奇B组病毒中和抗体的阳性率就高达68.6%～90%，并发现约1/3的亚急型、急型病人抗体效价呈4倍增长，患儿血清中柯萨奇病毒IgM阳性率高达69.4%，表明大部分克山病患者有新近发生的肠道病毒感染。国内用原位核酸杂交和套式聚合酶链反应等技术，发现各型克山病心肌标本中均有肠道病毒RNA存在，阳性率分别为85.7%和90%。这些研究结果提示，要重视肠道病毒，特别是柯萨奇B组病毒感染在克山病发病中的作用。
国外动物实验研究表明，在缺硒和低VE情况下，小鼠更易感染柯萨奇病毒。在柯萨奇病毒感染、低VE条件下的心肌，可见其病变更严重；通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病变；同时从其心肌中分离得到的病毒，经细胞传代接种至已补充VE的小鼠时，亦能引起明显的心肌损伤，表明在低VE条件下良性CVB3/0可能发生了表型转变。缺硒亦有类似情况，如将从缺硒鼠心肌分离所得的CVB3与良性CVB3/0进行核苷酸序列对比分析，发现有6处(第234，788，2271，2438，3324，7334位)核苷酸发生了点突变，而这些突变与已知的致心肌炎病株CVB3/20、CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不仅高等生物细胞可合成，CVB3也可编码。而GPX的部分氨基酸序列与CVB3同源，与衣壳蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0的突变位点就有一个位于该区域。因此，有人推测，突变株致病可能也与此GPX融合蛋白的功能失活有关。
②串珠镰刀菌素：有人从病区粮中提取出串珠镰刀菌素，并推测粮食污染串珠镰刀菌素为克山病病因。但是，串珠镰刀菌在克山病病区和非病区均有分布，且都不是优势菌；该菌在不同粮食种类之间污染的差别大于病区与非病区同种粮食间的差别；其污染分布与克山病的地区性分布亦不相吻合；串珠镰刀菌素的毒性与染毒对象的硒营养状态无关；补硒或补充VE对串珠镰刀菌素的毒性没有抑制或减轻作用，与硒预防克山病的实践不符；在串珠镰刀菌素所致的心肌损害中未见类似克山病的心肌酶学和病理改变。所以，目前认为串珠镰刀菌素在克山病病因中的作用有待进一步探讨。
总之，目前认为，克山病是一种由复合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由于生物地球化学因素与膳食营养因素叠加，造成低硒以及与之密切相关的VE(α-生育酚)摄入不足等。低硒、低VE普遍作用于病区人群，通常只引起心肌代谢障碍或潜在的亚临床损害，要造成心肌急剧坏死和临床发病，还得有一些诱发因素(条件因素)参与作用。这些因素并不存在明显的地区性差异，但能对克山病的临床发病、年度多发、季节多发发挥重要影响，如柯萨奇病毒感染是一种重要的条件致病因素。
2.病理 大量尸检证实，我国东北、华北、西北及西南各病区的各型克山病的病变特征基本一致，是以心肌细胞线粒体损害为主的代谢性心肌病变。肉眼观心脏呈肌原性扩张，心室向两侧普遍扩张，严重者呈球形，心室壁常不增厚。切面见心肌实质有互相交织的变性、坏死及纤维化病灶。心内膜有斑片状增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、脑、肾、脾、肠系膜和末梢血管栓塞。心脏瓣膜及冠状动脉基本正常。光镜下，可见心肌细胞弥漫性变性和灶状坏死，以左心室及室间隔多见，且程度较重，而右心室较轻；心室比心房重；心室内、中层比外层重；急型克山病心内膜下心肌坏死可达95%，但儿童心室中、外层病变比心内膜重。心肌病灶与冠状动脉的逐级分支密切相关，在儿童亚急型者更明显。心肌细胞呈颗粒样变性，其内可有大小不等的空泡变性，或可呈排列整齐的脂肪变性所致的心肌坏死。同一病变中，凝固性及溶解性坏死可混合存在，其中急型重症以凝固性坏死为主，而亚急型则以溶解性坏死为主，常伴有不同程度的继发性炎症反应。病变可侵犯传导系统，以双侧束支尤其是右束支病变更严重。 |
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发表于 2017-9-28 12:25:32
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