慢性活动性EB病毒感染的诊断标准和治疗

我是夏雯静

Epstein-Barr 病毒(EB病毒),属于疱疹病毒γ亚科,1964年由Epstein、Archong和Barr首次在建立的伯基特淋巴瘤细胞株中发现。该病毒通过唾液传播,在免疫功能正常的个体,原发感染EB病毒在口咽上皮细胞复制,最后潜伏在B淋巴细胞,可无症状或出现传染性单核细胞增多症(IM)。IM具有自限性,数周后症状减轻直至消失。在先天免疫缺陷或后天免疫抑制时,儿童EB病毒感染可引起淋巴异常增殖性疾病(LPD)或淋巴组织细胞增生性噬血综合征(HLH)。个别情况下,在无明确免疫功能低下的个体,EB病毒感染后可出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症症状,伴随EB病毒抗体异常改变,称为慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)。

    CAEBV的发病机制

     CAEBV发生在无明确免疫功能低下的个体,其确切病因不明。在CAEBV时抗病毒衣壳抗原(VCA)-IgG及EB病毒早期抗原(EA)-IgG抗体滴度均升高,而EB病毒核抗原(EBNA)-IgG滴度却较低或测不到,推测CAEBV的发病可能与EB病毒不能进入潜伏感染或由潜伏感染复又进入裂解感染有关。

     新的研究表明,与表现为自限性的IM不同,EB病毒感染T、NK细胞并造成其克隆增殖是CAEBV发病关键,EB病毒感染T细胞后出现T细胞活化异常及细胞因子紊乱是CAEBV时细胞增殖的原因之一,也可伴发HLH。

    CAEBV的诊断标准

     目前美国国立健康研究所应用的CAEBV诊断标准是依照1988年Straus的严重、慢性EB病毒感染的标准修订的(表1)。

     CAEBV已有50余年的研究历史,曾被称为慢性EB病毒感染(CEBV)及严重慢性活动性EB病毒感染(SCAEBV)。日本学者Okano等指出,CEBV是指临床表现与EB病毒感染相关疾病,针对EB病毒复制相关抗原的抗体滴度并未大幅度升高。而SCAEBV是指临床表现严重,尤其是并发血液系统异常的疾病,并且EB病毒相关抗体异常升高(表2)。

     根据外周血中EB病毒感染细胞的主要类型,CAEBV可分为T细胞型和NK细胞型两种。T细胞型CAEBV主要表现为发热及出现高滴度EB病毒相关抗体,其病理机制主要是T细胞激活及细胞因子释放导致严重炎症反应及发热。NK细胞型CAEBV主要表现为蚊虫过敏及相应皮肤损害,骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及IgE滴度升高,且其染色体异常者较T细胞型多。两型均可能发展为T/NK细胞的淋巴异常增殖性疾病甚至恶性淋巴瘤或NK细胞白血病。总体来说预后不好,尤其是出现严重并发症者,一半以上从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡。主要死因为肝功能衰竭、心脏衰竭、各种类型的淋巴异常增殖性疾病、机会性感染及HLH。发病年龄在8岁以上者预后较好,临床合并血小板减少者预后更差。

    CAEBV治疗进展

     目前缺乏规范而有效的治疗CAEBV方案,治疗有效的病例多局限在个别临床报告,且多为暂时缓解,很少有彻底根治的病例。

     应用阿糖腺苷等抗病毒治疗,可使病毒载量下降,但作用短暂,停药后病毒载量复升。严重病例尤其合并HLH者可应用包括足叶乙甙、激素、环孢霉素A在内的免疫化学治疗。

     CAEBV治疗根本应为重建机体对EB病毒的有效免疫,彻底消除被EB病毒感染或克隆增殖的淋巴细胞。因此,输注自体或供体EB病毒特异性T细胞或造血干细胞移植应为有前景的治疗。但因CAEBV患者常有多器官损害,干细胞移植后发生并发症的风险较大。

    表 1 CAEBV的诊断标准

    I. 下述情况持续6个月以上

    a)从EB病毒原发感染开始症状持续

    b)EB病毒抗体滴度异常(包括抗

    VCA-IgG≥1∶5120,抗EA抗体≥1∶640或EBNA抗体<1∶2

    Ⅱ. 主要脏器受损的组织学标志

    a)淋巴结炎

    b)噬血现象

    c)脑膜脑炎

    d)持续性肝炎

    e)脾肿大

    f)间质性肺炎

    g)骨髓增生不良

    h)视网膜炎

    Ⅲ. 证实受损组织或外周血中EB病毒数量增多

    a)受损组织中EB病毒 DNA、EB病毒 RNA或蛋白增多

    b)外周血中EB病毒 DNA水平增高

     注:诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少一条;并排除任何已知的免疫功能低下包括HIV感染

    表 2 SCAEBV的诊断标准

    项目 标准

    临床表现 间歇性发热,淋巴结病和肝脾肿大

    血液系统损害 贫血,血小板减少,淋巴细胞减少或增多,中性粒细胞减少和多克隆丙种球蛋白病

    病毒学方面 1. 下列抗体滴度增高或阳性

    VCA-IgG≥5120;VCA-IgA阳性; EA[D]-IgG≥640;EA[D]-IgA阳性; EA[D]和EA[R] IgG均≥640

     2. 受损组织中检测出EB病毒基因

    其他 无法用其他疾病解释的慢性病程

     注:诊断SCAEBV需满足上述每一项中的至少一条; SCAEBV患者随后有可能发展为B或T细胞淋巴异常增殖性疾病。