埃莱尔-当洛综合征”(EDS)

我是夏雯静

(Ehlers-Danlos syndrome，简称EDS)又称全身弹力纤维发育异常症。临床以皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，脆性增加及创伤不易愈合，血管脆性增加，眼部异常及内脏器官异常为特征，是结缔组织主要蛋白质之一的胶原先天性代谢异常症。根据临床特点与遗传学特征，可以将本病分为11个亚型。本综合征最早由：Ehlers(1901)和Danlos(1908)提出。遗传性结构蛋白病(heritable disorders of structural proteins)及结缔组织遗传病(heritable disorders of connective tissue)是由于细胞外基质蛋白(extracellular matrix proteins)包括特殊胶原、原纤维(fibrllin)、弹性蛋白(elastin)及其他非胶原的细胞外基质蛋白及蛋白多糖(proteoglycan)缺乏或结构缺陷所致。
常为早产儿，多伴有胎膜早期破裂，婴儿则表现为肌张力低下。

1.本综合征的共同特征有

(1)皮肤和血管脆弱，皮肤轻度损伤即易撕裂，伤口愈合慢，皮下血管脆性增加，轻伤也易形成瘀斑。

(2)皮肤过度伸展，可牵引出很长的皮襞，老年时皮肤松垂，尤以肘部为著，全身皮肤变薄。

(3)关节活动范围过大，髌、肩、髋、锁骨及颞颌关节易脱位，幼儿关节活动过度则易摔跤，患者可以自动或被动伸展。

(4)束臂试验阳性。

(5)常伴有继发感染。

(6)有时合并心脏畸形如二尖瓣脱垂，主动脉弓异常，双瓣型主动脉瓣，肺动脉狭窄，房、室间隔缺损，法洛四联症等。

(7)其他：可发生各种疝，如脐疝、腹股沟斜疝、裂孔疝等，肺部病变如肺破裂、气胸、肺气肿等，龋齿或牙周炎也可发生。

2.本综合征及其11个亚型分别介绍如下

(1)第Ⅰ型：又称Gravis型，最多见，也称重症型。早产儿多见，由于胎膜主要来自胎儿，其结缔组织的脆性增加，故胎膜早期破裂。新生儿可有先天性髋关节脱位，幼儿时由于关节活动过度难以控制，经常摔跤。随着小儿的生长发育，可发生选择性关节习惯性脱位、关节腔积液、足畸形、腰椎畸形。常发生静脉瘤。

(2)第Ⅱ型：又称Mitis型。本型为第Ⅰ型的轻型，关节活动过度多见，还可有手掌的皮肤松弛，足底常有皱褶，皮肤脆性增加，创伤后伤口愈合慢。本型较Ⅰ型症状轻。

(3)第Ⅲ型：本型又称良性过度活动型。该型以关节活动过度为其特征，主要表现于髌、肩、髋、锁骨等关节异常，合并慢性脱位。皮肤骨骼畸形较轻。

(4)第Ⅳ型：为皮下出血型、动脉型或称Sack型，无皮肤过度伸展，但皮肤菲薄，可以透见皮下的网状静脉，易于出血。常因动脉破裂或消化道穿孔而死亡，很少活到20岁。有时可合并多种先天性心血管系统异常，包括法洛四联症、房间隔缺损、肺动脉和主动脉异常等。此型病人可形成主动脉夹层动脉瘤，而且血管瘤易于自发性破裂，也可出现主动脉根部扩张，而造成主动脉瓣反流。

(5)第Ⅴ型：皮肤过度伸展症状同第Ⅰ型，但其关节过度活动性较轻且局限，常有骨关节畸形及关节血肿。身材多矮小，易合并先天性心脏病，尤以二尖瓣脱垂为多见。

(6)第Ⅵ型：除有本综合征上述的共同特征外，尚有圆锥角膜、晶体脱位、视网膜剥离、蜘蛛状指、脊柱侧弯等马方综合征样症状。因此，本型也称马方样过度活动综合征。

(7)第Ⅶ型：亦称多关节松弛型，以多关节松弛为其主要临床表现。可出现反应迟钝。

(8)第Ⅷ型：为牙周炎型，本型患者皮肤脆性增加，易创伤后出血，关节活动过度仅限于手指，临床表现以牙周炎为其特征。

(9)第Ⅸ型：本型多表现为智力低下，除皮肤过度伸展和皮肤脆性增加外，多有严重的智力低下，并有疝的形成，如脐疝、腹股沟斜疝等。

(10)第Ⅹ型：为血小板功能障碍型，本型除埃莱尔-当洛综合征共有的特征外，其特异性表现为血小板聚集功能障碍。

(11)第Ⅺ型：为关节松弛型，本型以关节活动过度为其特征，尤以肩关节脱臼为常见。

现将各型的临床特征归纳于表2。

除上述症状外，埃莱尔-当洛综合征还可出现神经肌肉症状。中枢神经系统症状主要由脑内动脉瘤引起，如脑动脉瘤破裂引起严重的蛛网膜下腔出血，颈内动脉海绵窦瘘造成的压迫症状，视网膜血管迂曲、扩张引起的增生性视网膜炎或视网膜剥离及癫痫大发作等。肌肉症状可见有肌肉发育不良伴肌无力，也可见有肌萎缩。


本综合征无特效疗法，轻症者不需治疗，重症者可予对症处理。如有动脉瘤可进行手术治疗，有多动症状者可用中枢兴奋药呱酯甲酯。

1.内科对症治疗  消化道出血时应给予输血和止血药物；心力衰竭者可给予强心药物及利尿药物；合并感染时，可用抗生素。

2.手术治疗  一旦发生关节脱位，则需予以及时复位，并用绷带固定数周。对于脊柱畸形，可行矫形手术，但需注意预防手术并发症如出血过多、缝合及愈合不良等。有心脏瓣膜畸形者，可行瓣膜置换手术。
根据不同的症状，有不同情况的饮食要求，具体询问医生，针对具体的病症制定不同的饮食标准。
1.一级预防  遗传病的预防，除了从整个人群的角度做好流行病学调查、携带者检出、进行人群遗传监护和环境监护，开展婚姻和生育指导，努力降低人群中遗传病发生率，提高人口素质之外，针对个体，必须采取有效的预防措施，避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异的发生，采取通常的措施包括：婚前检查、遗传咨询、产前检查和遗传病的早期治疗。

(1)婚前检查：婚前检查(即婚姻保健)，它是保证男女双方婚后生活幸福、后代健康的重要环节。婚前检查的重点是：①遗传病方面的调查，包括详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况，既往病史及医治情况，尤其是有无先天畸形，遗传病史和近亲婚配史。必要时应进行家系调查、血型检查、染色体检查或基因诊断，以检出携带者；②全面的体格检查，主要是对急性传染病，结核病，或严重的心、肝、肾疾病，泌尿道慢性炎症等可严重威胁个人或配偶健康的疾病，以及女方的严重贫血、糖尿病等可对胎儿造成影响的疾病的检出，并动员经治愈后才可结婚；③对男女生殖器官的检查，检出性器官畸形，两性畸形等疾患，以便极早采取措施。

(2)遗传咨询：遗传咨询(genetic counselling)是由临床医生和遗传学上，作肯解答遗传病患者及其亲属提出的，有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预后等问题，估计患者的子女再患某病的概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考。遗传咨询的意义在于：①减轻患者身体和精神上的痛苦，减轻患者及其亲属的心理压力，帮助他们正确对待遗传病、了解发病概率，采取正确的预防、治疗措施；②降低人群遗传病的发生率，降低有害基因的频率，及减少传递机会。

①遗传咨询的分类和内容：

A.婚前咨询：婚前男女双方在得知一方或其亲属中有某种遗传病时，询问能否结婚?后代中该病的发病情况怎样？

B.产前咨询：夫妻中的一方或其亲属中有某种遗传病或先天性畸形，询问后代类似疾病的发生情况；若已作过某种遗传病或先天性畸形，询问再生育时后代情况及如何预防患儿的出生。妊娠期曾患某病、服用某药或接触有毒物质或放射线，询问胎儿的可能情况。

C.一般遗传咨询：除了上述的情况外，还询问可否近亲婚配?已经发病个体的防治办法，出现某些症状或体征疑为遗传病者想得到解释等。

尽管咨询者的年龄、职业、知识基础和文化水平各不相同，来意和要求也不一样，但遗传咨询的基本内容可以归纳为以下4方面：a.明确诊断是否属于遗传性疾病；b.解答各种问题，包括防治和预后；c.推算复发风险率；d.商讨对策。为了完成这些内容，遗传咨询通常采用的程序包括：a.通过病史和家系调查，体格检查和必要的辅助检查和特殊的遗传学检查分析，确定是否为遗传病，以何种方式遗传；b.按照遗传方式和特点估计复发风险率；c.通过商谈、讨论、提出预防、治疗对策和婚姻、生育指导。

②复发风险率的估算：

A.人类遗传病的复发风险，按其危险程度，可分为3类：

a.一般风险：发病几率为1∶20以上。常指由于环境因素等(如孕妇妊娠初期感染风疹等)而引起的疾病，它对以后的同代个体的发病，一般无影响，预期风险近似整个群体的风险。

b.轻度风险：发病机率1∶10～1∶20。常指多基因遗传病的复发风险，要根据该病的遗传度、阈值等进行综合分析计算。

c.高度风险：发病几率为1∶1～1∶10。所有单基因遗传病(常染色体显性遗传病，隐性遗传病，X伴性遗传病)以及双亲之一具有平衡易位染色体的情况，均属此类。

B.遗传病的复发风险率估算：随不同遗传方式的遗传病和已知信息的不同而定。在单基因的复发风险估算中。分基因型已推定者和基因型未能推定者两种情况进行估算。

a.基因型已推定者：常染色体显性遗传病因患者多为杂合体，若外显率为100%，双亲一方为患者，则子女得病概率为50%，若已生育1个或几个患者，复发风险仍为50%，双亲均为患者时，子女的复发风险为75%，双亲皆非患者的子女，一般不发病。突变个体的子女复发危险率为50%，其同胞发病率等于群体自然突变率。若外显不全，则子女得病概率为K/2(K为外显率，即实际观到的患病数与预期值的百分比)。

常染色体隐性遗传病：子代发病风险与双亲的情况关系密切(表3)。若是近亲婚配子女患病风险提高。

X伴性显性遗传病：男性患者与正常女性婚配，其子女中男性正常，女性发病。男性正常与女性患者婚配的子女各有50%发病。

X伴性隐性遗传病：男性患者的兄弟有50%可能发病，其姐妹不发病，但有50%是携带者，同胞中总发病率为25%；其子女一般都不发病，但女儿为携带者，女性患者的子代中男孩100%发病，女儿都是携带者。男性患者与女性携带者婚配，其子女中各有50%发病。女性携带者与正常男性婚配，则子女中男孩有一半发病，女孩有一半为携带者。

Y伴性遗传病：一般表现为父传子，子传孙，仅限男性发病。

b.基因型未能推定者：若双亲之一或双方的基因型未知，则估计发病子女或以后出生子女复发风险复杂得多。因为迟发外显性遗传病，杂合体要到一定年龄才发病。一个健康子女可以是完全正常的，也可能是一个尚未发病的杂合体，要估计复发风险，就必须推定其为杂合体的概率。在隐性遗传病家族中，表型正常的双亲，生下正常的小孩，也不能断定他们不是遗传携带者，因为，即使双亲都是杂合子，生育正常小孩的概率也有3/4。当然，他们生下正常小孩越多，是杂合子的机会越小。在这种情况下，估计复发风险，可根据上代和下代的表现型、实验事检查的结果，用逆概率定律(Bayes定律)来推算。

多基因遗传病的致病基因有多对，呈共显性；每个基因作用微小，但具有累加效应，而且，除了遗传基础外，环境因素在多基因遗传病的发病中起较大的作用。不同的多基因病的遗传度不同，发病阈值也有差异，推算复发风险率时，比较复杂。一般来说，遗传度比较高(70%～80%)的多基因病，若群体发病率为0.1%～1%，则患者一级亲属的发病率近似于群体发病率的平方根。除此以外。还应考虑几个问题，现举例加以说明。

唇裂在我国的群体发病率为0.17%，遗传度为76%，患者一级亲属发病率为4%，接近于0.17%的平方根；当1对夫妻生了2个唇裂患儿后，复发风险率就相应增加，发病率由4%增至10%；如果患者病情严重，其发病风险率比病情轻的将增高，一侧唇裂患者的一级亲属发病率为2.6%，而两侧唇裂并腭裂者，复发风险率可高达5.6%，当发病率有性别差异时，发病率低的某性别患者的一级亲属复发风险率比发病率高的性别患者的一级亲属的复发风险率要高；先天畸形在新生儿中占1%～2%，当已出生1个这类畸形儿时，再次妊娠发生这类畸形的风险率即随已有患者数增多而增高。

多数染色体病患儿的亲代核型都正常，由于生殖细胞发生过程出现染色体畸形而导致后代发病。13、18、21
本病病因目前尚不十分清楚，一般认为是中胚层细胞发育不全致胶原蛋白转录和翻译过程缺陷或翻译后各种酶缺陷使其合成障碍而引起。
必须与下列疾病加以区分：

1.马方(Marfan)综合征  大多同时出现骨骼异常如肢体细长、蜘蛛指等，眼部异常可出现晶体脱位、青光眼及高度近视等，心血管系统异常可出现升主动脉进行性扩张，伴主动脉瓣关闭不全、肺动脉突出等。另外尚可有特殊面容，即长方头、狭长脸、上腭弓形高耸等。虽有关节松弛过伸，但无皮肤脆弱过伸症状。

2.弹性假黄瘤病  对称性分布于皮肤皱褶部位，呈簇状或网状小的淡黄色斑块或小结节皮损，以及皮肤松弛、四肢血管供血不全、脉搏异常、心肌炎与主动脉炎等心血管异常，眼底有血管样色素纹特征性改变，但无关节松弛表现。

3.皮肤松弛症  本病主要表现为皮肤松弛，尤其在大皱襞处可见松弛的皮肤明显悬垂或早老现象，一般无关节活动过大。此症皮肤用手捏起再放松时，其回缩力很差。本病与埃莱尔-当洛综合征的Ⅸ型较难区别，均有赖氨酸氧化酶缺乏，但二者遗传方式不同，本病多见于常染色体显性遗传。

实验室检查：

1.血液学检查  多次消化道出血者，可有不同程度的贫血、血小板减少、某些凝血因子异常及束臂试验阳性。

2.免疫学检查  常见有IgA、IgG或IgM降低及E-玫瑰花结形成数降低。

其他辅助检查：

X线检查。

1.显示  皮下有散在的小圆形钙化结节，且两侧常呈对称性排列，最常见于肢体伸侧。下肢的结节可见于内、外侧，结节中心为透光区，四周环绕浓密阴影，也可为弥漫性或斑点状钙化。

2.肘、膝关节间隙增宽  半脱位或脱位，骨质疏松，甚至可有肢端骨质溶解。骨骼发育和颅骨骨化延迟。  

3.骨骼其他异常  有尺骨茎突长，尺桡骨骨性联合，第5指近节指骨短，畸形足，多余齿，脊椎后凸以及各种胸部异常等。

4.心血管造影  可显示主动脉狭窄、主动脉瓣闭锁不全、二尖瓣关闭不全、动脉主干自发性破裂、夹层主动脉瘤、动静脉瘘及其他先天性心脏畸形。
1.第Ⅰ型  可并发选择性关节习惯性脱位、关节腔积液、足畸形、腰椎畸形。常发生静脉瘤。

2.第Ⅲ型  可并发，髌、肩、髋、锁骨等关节异常，合并慢性脱位。

3.第Ⅳ型  可并发出血。常因动脉破裂或消化道穿孔而死亡。

4.第Ⅴ型  可并发骨关节畸形及关节血肿，易合并先天性心脏病，尤以二尖瓣脱垂为多见。

5.第Ⅸ型  多并发严重的智力低下，并有疝的形成，如脐疝、腹股沟斜疝等。

无心脏病变者，预后良好。有心脏病变者多死于心力衰竭。第Ⅳ型  为皮下出血型、动脉型或称Sack型，无皮肤过度伸展，但皮肤菲薄，可以透见皮下的网状静脉，易于出血。常因动脉破裂或消化道穿孔而死亡，很少活到20岁。

本病发病机制目前还不十分清楚。多有家族史，发病多符合常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传，部分符合X连锁隐性遗传。

近年来，由于分子生物学及蛋白化学的发展，细胞外基质蛋白的主要成分及相应的多种基因突变已被确定。新技术的应用，如用转基因动物模型观察基质基因产物的基本功能，包括转录因子、生长因子、分化因子和细胞因子等，使发病机制的研究更加深人。目前的难点是认识特殊基因突变与临床表现型的关系，突变的病理机制等以便制定合理的临床治疗策略。

1.胶原生物合成的分子调控与临床疾病

(1)胶原的结构与功能：胶原保持某些器官正常的结构及功能，如眼、心肌、心瓣膜、骨骼肌、韧带、肌腱、肾、关节、软骨等。原胶原由3条多肽链(alpha链)组成，其氨基酸顺序为GLY-X-Y，GLY为甘氨酸，占1/3，X多为脯氨酸，Y常为羟脯氨酸占1/4，3条链之间由氢键相连成3螺旋，在两端有N及C末端前肽。目前已确认的胶原分19型，编码30个基因，分布于12条染色体上。由于转录不同的基因剪切片段，或用不同的引物转录的不同RNA，使蛋白的排序多样化。胶原蛋白被小胶原(minor collagen)或非胶原蛋白调控，原始蛋白被特殊的或小胶原修饰，组装成适应一些特殊需要的结缔组织，如抗牵拉、抗压力及屏障作用。细胞外基质蛋白(ECP)合成缺陷导致相关疾病。

(2)结缔组织的功能：

①Ⅰ型胶原家族的作用：Ⅰ型胶原家族的作用是保持皮肤，肌腱，韧带的张力。在Ⅰ型胶原纤维内有小量Ⅴ型胶原；Ⅶ型胶原分布在纤维束的表面，Ⅵ型分布在基质内，有助于间质胶原的固定。这些组织与非胶原蛋白之间的相互作用形成胶原家族结构的多样性。基质的蛋白多糖中的核心蛋白聚糖(decorin)附着于胶原，功能是固定变形的生长因子-β分子到纤维表面。非胶原基质蛋白如磷酸蛋白及骨钙素(osteocalcin)使骨坚固。Ⅲ型胶原蛋白是内脏平滑肌细胞的结缔组织。Ⅰ型胶原与弹力组织的相互作用可约束血管壁。

②抵抗压力作用：Ⅱ型胶原是软骨的主要组成部分。其纤维由Ⅺ胶原及Ⅸ型胶原调控。特殊的软骨组织如肥大软骨细胞，由Ⅹ型胶原产生；Ⅵ型胶原分布在软骨，使之与周围结构固定，Ⅱ型胶原分布于关节面、鼻、耳、眼玻璃体。

③各型细胞间的屏障及相互沟通作用：结缔组织的另一功能是维持各型细胞间的屏障机制及相互沟通。此功能主要靠基底膜的滤过作用，基底膜主要由Ⅳ型胶原组成。Ⅶ型胶原的功能是将基底膜固定在临近组织。Ⅷ型胶原主要出现在血管，神经组织。这3种胶原保证多种组织如角膜、血管内皮、肾小球的基底膜等的功能正常。

新分类的胶原分子如ⅩⅤ及ⅩⅦ型胶原可能有细胞与细胞外环境之间通道的作用。细胞外基质可通过细胞膜受体接受信号，合成所需要的成分，以适应组织生长及修复。

(3)胶原生物合成与临床疾病：由Ⅰ型胶原合成途径缺陷导致的疾病的研究成为所有原纤维胶原突变的例证，有助于对更复杂的突变进行更深入的研究。由于胶原基因突变，或由于介导翻译后的胶原蛋白及细胞外基质代谢的酶缺陷所致的疾病有多种，如成骨不全(osteogenesis imperfacta)、软骨发育不全(achondroplasia)、埃莱尔-当洛综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、X-连锁.Alport综合征(Alports syndrome)、大疱性表皮裂解(epidermolysis bullosa)等。

(4)胶原合成(图1)：

①胶原基因在不同细胞中的多种表达：Ⅰ型胶原基因大而复杂，分布于50或51个内含子范围。胶原基因的表达水平取决于其所含的对转录因子有不同反应的DNA原件(element)上的启动子(promotor)。这些原件定位于基因编码区的远端(5上游)及内含子序列内。主要在骨组织表达的DNA原件与在肌腱，血管平滑肌，皮肤的不同，说明一个单个基因在不同细胞中的多种表达。

②转录：原始胶原信使RNA(mRNA)的转录是含内含子，外显子基因的完全复制。Ⅰ型胶原的杂合二聚体(heterodimer)[α1(Ⅰ)]2α2(Ⅰ)，从每个基因成倍转录。转录后的核mRNA进入加工程序，移出内含子。因为内含子序列会改变RNA阅读框架或使不适合的氨基酸进入编码蛋白以及使一些异常产物保留在细胞核内并被降解，使正常的mRNA产物减少，故内含子必须移出。此过程是在内含子，外显子交接点出现识别序列(为一组小的核RNA(nuclear RNAS))，经剪切，将全部内含子序列移出，使相邻外显子连接。mRNA到达粗内质网后胶原被翻译成多肽α(alpha)链。mRNA原始序列的异常，如终止密码的1个碱基改变，或阅读框架的移位都会使蛋白产物减少。

③加工及链装配：胶原mRNA被加工，某些脯氨酸残基羟化、赖氨酸羟化、糖基化形成胞质mRNA。羟化的脯氨酸残基使胶原三螺旋在生理温度条件下更稳定。脯氨酸羟化酶已被克隆，其活性与胶原合成的速度平行，赖氨酸的羟化使骨组织形成稳定的中间链及交叉连锁(cross-links)。基因突变可导致的过量赖氨酸羟化会影响三螺旋形成。

④胞质mRNA从多肽C端向N端自我装配成三螺旋，形成细胞内前胶原。并分泌到细胞外，此过程在高尔基体进行

在细胞外，C及N端的多肽从装配好的细胞内前胶原(intracellular procollagen)移出，形成细胞外胶原(extracellular collagen)。所有胶原α链C端都有一高度保守区，对链装配非常重要。此区分子突变会使异常链进入三螺旋，导致胶原形成减少。GLY-X-Y三体的第1位的甘氨酸残基其功能是使多肽链保持紧的结构，如发生点突变可导致的甘氨酸替换，影响三螺旋形成，装配慢，分泌差，对组织蛋白酶敏感，影响正常功能。

⑤微纤维(microfibril)形成及交叉连锁，形成成熟的胶原：形成成熟的胶原纤维的最后步骤是个体分子进入胶原多聚体，随后，分子间交叉连锁使分子内稳定，此过程由赖氨酸氧化酶启动，由三螺旋外露区的信息指导，最后形成不溶性的胶原(insoluble collagen)。微纤维的正常排列对赖氨酸氧化酶启动交叉连锁至关重要。突变导致的微纤维排列紊乱，使胶原交叉连锁发生缺陷，会弱化结缔组织。阻断交叉连锁的形成的物质如青霉胺会增加组织脆性致骨弯曲，动脉瘤等。赖氨酸氧化酶基因已克隆，定位在5号染色体。交叉连锁的形成的遗传缺陷尚无报道。放射免疫法测定这些前肽，对估价一些疾病的胶原合成率，对激素治疗的反应有临床价值。